张万广教授团队《Hepatology》刊文揭秘：短期禁食如何让肝癌免疫治疗更强效

不吃饭，能帮肝癌患者打赢免疫这场仗？

这不是偏方，而是来自顶尖科研团队的硬核发现。华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心张万广、张占国、赵建平、梁慧芳团队，将相关研究成果发表于国际肝病学顶级期刊《Hepatology》，研究证实：有计划地短期禁食，能显著增强肝癌免疫治疗的疗效。

这项研究的意义并不在于"饿死肿瘤"，而在于它揭示了一条精妙的免疫调控链——在饥饿状态下，人体免疫系统得以重新激活，原本被肿瘤驯化的"内奸"免疫细胞，能够重新站到消灭癌细胞的一边。

但有一个残酷的现实：只有15%～20%的肝癌患者能从免疫治疗中真正获益。大多数患者对免疫治疗反应不佳，这在医学上称为原发耐药。

巨噬细胞本是人体免疫系统的老兵，职责是识别和消灭异常细胞。但在肿瘤环境中，肝癌细胞会释放各种信号，把巨噬细胞策反——让它们从抗肿瘤型（aTAMs）变成促肿瘤型（pTAMs），反过来帮助肿瘤逃避免疫攻击。

更麻烦的是，这些被策反的TAMs会大量释放一种特殊物质：外泌体PD-L1（exoPD-L1）。你可以把它理解为漂浮在肿瘤环境中的免疫刹车液，它能让PD-1/PD-L1抑制剂这类免疫药物失效——就像刹车油漏掉了，踩再用力也停不下来。

研究团队采用了短期禁食（STS）方案：完全禁食2天，正常进食3天，循环3个周期。这种间歇性的短期禁食不会造成严重的营养不良——小鼠体重在禁食期间有所下降，但在恢复进食后可以完全回升，心、脾、肺、肾等脏器均未见明显损伤。

皮下瘤STS方案示意图， "禁食2天+恢复3天"的循环设计

三种肝癌模型，结果一致

研究在皮下瘤、原位肝内移植、水动力注射三种肝癌小鼠模型中系统验证，单独禁食就能显著抑制HCC生长、延长生存，且效果优于同热量的间歇限食方案（SCR）。

禁食让免疫系统重新觉醒

• TAMs改邪归正：促肿瘤型巨噬细胞（pTAMs）比例下降，抗肿瘤型（aTAMs）比例上升，巨噬细胞重新恢复了吞噬肿瘤细胞的能力（吞噬率从15.1%升至29.3%）。

• CD8+T细胞杀伤力增强：颗粒酶B+和干扰素γ+的CD8+T细胞比例显著升高，免疫记忆反应更持久，TIM-3和LAG-3等耗竭标志物明显下降。

• 效果依赖完整免疫系统：在免疫缺陷小鼠中，无论禁食与否均无法抑制肿瘤——证明禁食靠的是激活免疫系统，而非直接毒杀肿瘤细胞。

联合抗PD-L1：最强组合浮出水面

研究将小鼠分为6组，系统比较了禁食与不同免疫药物的联合效果：

值得特别关注的是：联合抗PD-L1的效果显著优于联合抗PD-1，这一发现对未来临床用药方案的选择具有重要参考意义。

6组治疗方案的肿瘤重量+生存曲线对比

研究团队进一步深挖了禁食发挥作用的分子机制，这个机制环环相扣：

通俗来说：禁食把巨噬细胞的能量代谢从快速燃烧模式（糖酵解）切换到了另一种模式（糖异生），这个切换激活了关键酶FBP1，FBP1像一把钥匙，关掉了让外泌体PD-L1大量释放的阀门。外泌体PD-L1减少后，PD-L1抑制剂就能更好地发挥作用，免疫系统重新恢复对肿瘤的攻击能力。

示意图显示STS通过触发一系列抗肿瘤免疫反应来重塑TME

• 提供了新的联合治疗思路：
  饮食干预（禁食）+免疫检查点抑制剂，可能成为肝癌综合治疗的新方向，为攻克免疫耐药提供了新策略。
• 指出了更优的药物选择：
  在禁食联合方案中，抗PD-L1效果优于抗PD-1，这对未来临床试验设计和药物选择有重要参考价值。
• 发现了新的治疗靶点：
  FBP1/Akt/Rab27a轴是全新的潜在干预靶点，未来或可开发针对性的靶向药物，弥补无法进行禁食的患者的治疗空白。

离临床应用还有多远？

需要保持理性：目前所有实验均在小鼠模型中完成，尚未进入人体临床试验阶段。动物实验到人体验证还有很长的路要走，研究者也指出了一些局限性，例如：体外低营养条件难以完全模拟体内禁食的复杂生理变化；肠道菌群、代谢组学的改变尚未充分探索。

请不要自行尝试禁食治疗肝癌。

临床上，肝癌患者往往合并肝硬化、营养不良、门脉高压等复杂基础病情，不恰当的禁食可能加剧病情，甚至危及生命。任何饮食干预方案必须在医生指导下进行。

这项研究带来的是希望和研究方向，而非可以立即应用的治疗方案。

但这项研究确实带来了积极信号——饮食干预作为免疫治疗的辅助手段，未来有望进入临床试验。对于普通人来说，这项研究也再次提醒我们：规律饮食、避免长期高热量摄入，维护良好的代谢状态，对肿瘤预防和整体健康都可能有积极意义。

本研究系统揭示了短期禁食通过 FBP1/Akt/mTOR/Rab27a 轴减少TAMs来源外泌体 PD-L1 分泌、重塑肝癌免疫微环境的核心机制，并在多种肝癌模型中证明禁食联合抗 PD-L1 治疗的最优疗效。这是 HCC 饮食-免疫互作领域的重要进展，为探索肝癌免疫治疗的增效新策略提供了坚实的临床前证据。

参考文献：Cheng K, et al. Hepatology. 2025;82:1414–1431.